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2023.01.05
缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD），又称“冠状动脉粥硬化性心脏病”（冠心病），是全球主要疾病致死原因。根据世界卫生组织（WHO）发布的《2020全球卫生评估》（World Health Statistics 2020），缺血性心脏病占全球死亡总数的16%，是近20年来死亡人数增幅最大的疾病[1]。
缺血性心脏病是由冠状动脉循环改变而导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。冠状动脉急性、持续性缺血缺氧引起的心肌梗死（心梗）导致心肌细胞大量死亡，由于心肌细胞再生能力十分有限，丢失的心肌细胞由不具备收缩能力的纤维疤痕替代，导致心脏收缩能力下降，进而引起心力衰竭。现有治疗方法虽能减轻梗死程度和症状，但难以逆转心梗后心力衰竭进程。因此如何减少心梗后心肌细胞减容、促进心功能重建是制约心衰发生发展、降低缺血性心脏病死亡率是生命医学领域亟需解决的重大科学和临床问题。
一、导读
近年随着再生医学领域的飞速发展，人多能干细胞(hPSCs) , 其包括人胚胎干细胞(embryonic stem cells, hESCs)和人诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell，hiPSCs)来源的心肌细胞临床前移植研究显示其有可能为受损的心脏补充新的心肌细胞，为治疗心力衰竭提供心肌再生医学的新策略 [2-3]，目前国内外正在开展的临床试验在对其临床应用的可行性进行评估[4-8]。然而，对植入心肌细胞发挥有益作用的确切机制了解甚少，植入的心肌细胞是否直接参与损伤心肌的收缩力的提升尚不清。作用机制的阐明不仅具有学术意义，而且对于细胞治疗的临床转化具有重要价值。
近日，来自德国汉堡大学艾本多夫医学中心（Hamburg-Eppendorf）的研究人员在Circulation（循环）期刊发表了题为“Contractile Force of Transplanted Cardiomyocytes Actively Supports Heart Function After Injury” [9]的研究论文。该研究工作利用光遗传学方法（光化学复合蛋白抑制基因iLMO4）成功验证了移植hiPSC来源的心肌细胞可以主动参与心脏功能，提升损伤心脏的主动收缩能力，为基于hPSCs的心脏再生细胞治疗再添实证[9]。
图1. 来源：Circulation论文截图
图2：文章作者信息。来源：德国汉堡大学艾本多夫医学中心（UKE）官网
针对这项研究，中国科学院上海营养与健康研究所特聘研究员杨黄恬教授表示，研究发现丰富了对hiPSCs衍生心肌细胞移植改善损伤心脏功能的机制认识，证明了对损伤破坏的心肌组织的重建是改善心功能的策略，支持了移植具有收缩功能的心肌细胞/组织可促进心肌再生的假说，这对正在进行的基于hPSCs衍生心肌细胞治疗心力衰竭的临床试验是个鼓舞，具有重要的参考价值。
二、论文解读
研究基础：验证光刺激可逆阻断iLMO4基因编辑的心肌细胞收缩
在本研究中，研究人员以hiPSC来源的工程化心肌组织（EHT）为野生型对照组（WT）与iLMO4-心肌细胞-EHT（α-Actinin染色显示组织结构较完整，且GFP表达正常）的细胞治疗组进行比较。
实验结果显示：iLMO4-心肌细胞-EHT在光刺激下可以停止收缩，停止光刺激后，重新起搏后又可以恢复收缩；而野生型对光刺激没有任何反馈。证明光刺激配合ILMO4基因编辑可作为表征心肌细胞收缩能力的有效工具。
体内验证：iLMO4-心肌细胞移植可使受损心肌再生且可保护左室功能
研究人员利用豚鼠模型，将iLMO4-心肌细胞移植到豚鼠受损心脏，4周后可观察到移植的心肌细胞表达cTnI等心肌细胞标志物，与原生心肌组织形成连接，并能保护左室功能的进一步恶化。
体外验证：利用光遗传学方法证明移植后的心肌细胞可主动参与心脏左室收缩功能
为了更好观测收缩力，研究人员将移植后的心脏取出进行体外研究。用蓝光（470nm）照射前心外膜30~60秒，导致7/13的iLMO4编辑过的心脏左室压力瞬间下降。停止光刺激后，心脏收缩能力逐渐恢复。证实移植后的心肌细胞可主动参与左室收缩功能。
图3：研究结果汇总。来源：Circulation论文截图
三、展望
研究团队在论文中提到的临床试验（HEAL-CHF [Treating Heart Failure With hPSC-CMs], NCT03763136）是全球通过hiPSC分化心肌细胞治疗慢性心衰的重要临床里程碑之一，由南京鼓楼医院（研究者：王东进教授）与南京艾尔普再生医学科技有限公司（Help Therapeutics）合作开展。
图5：hiPSC分化心肌细胞治疗慢性心衰的NCT03763136临床研究。来源：ClinicalTrials.gov
通过ClinicalTrials.gov检索显示，全球在hiPSC分化心肌细胞治疗心衰领域共有6项临床注册：中国有4项；日本和德国各1项在该领域临床注册。
表1：全球hiPSC分化心肌细胞治疗心衰临床注册信息汇总。来源：ClinicalTrials.gov
中国心衰患者大概在2500万人左右，每年发病率约1.3%。目前心衰领域缺乏真正有效的治疗手段。针对终末期心衰，心脏移植是目前最终有效的治疗方式之一，但供体资源稀缺，供体匹配条件和手术难度也较高。我国全国仅可完成数百台手术。同时，心脏移植的并发症也会严重影响患者术后的生存质量。在我国，近20％的患者接受心脏移植后存活时间不足三年，临床上迫切需要其他新型治疗手段。
以hiPSC技术为代表的心脏再生疗法无疑为终末期心衰患者带来了新的希望。本项发表于Circulation期刊的最新研究为心脏再生疗法再添实证。相信随着hiPSC相关技术的日趋成熟及国内外细胞治疗的临床前研究和临床研究的推进，将获得基于hiPSCs分化的心肌谱系细胞治疗心力衰竭的疗效和安全性更全面评估的研究数据，这对发展缺血性心脏病、心力衰竭的心肌再生治疗新方法起到巨大的推进作用。
本文转载自36氪
参考文献：
1.WHO. World health statistics 2020: monitoring health for the SDGs, sustainable development goals. https://www.who.int/publications/i/item/9789240005105.
2.Li Q, Wang J, Wu Q, et al. Perspective on human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes in heart disease modeling and repair. Stem Cells Transl Med, 2020;9:1121-1128.3.
3.Weinberger F, Eschenhagen T. Cardiac regeneration: new hope for an old dream. Annu Rev Physiol. 2021;83:59-81. doi: 10.1146/annurev-physiol-031120-103629. Epub 2020 Oct 16.
4.ClinicalTrials.gov. Treating Heart Failure With hPSC-CMs (HEAL-CHF). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03763136?cond=NCT03763136&draw=1&rank=1
5.ClinicalTrials.gov. Treating Congestive HF With hiPSC-CMs Through Endocardial Injection. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04982081?term=iPSC&cntry=CN&draw=2&rank=3
6.Miyagawa S, Kainuma S, Kawamura T, et al. Case report: Transplantation of human induced pluri8potent stem cell-derived cardiomyocyte patches for ischemic cardiomyopathy. Front Cardiovasc Med. 16 August 2022. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.950829
7.ClinicalTrials.gov. A Study of iPS Cell-derived Cardiomyocyte Spheroids (HS-001) in Patients With Heart Failure (LAPiS Study) (LAPiS)https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04945018?term=LAPiS&draw=2&rank=1
8.ClinicalTrials.gov. Safety and Efficacy of Induced Pluripotent Stem Cell-derived Engineered Human Myocardium as Biological Ventricular Assist Tissue in Terminal Heart Failure (BioVAT-HF) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04396899?term=safety+and+efficacy+induced+pluripotent+stem+cells&draw=2&rank=1
9.Stüdemann T, Rössinger J, Manthey C, Geertz B, Srikantharajah R, von Bibra C, Shibamiya A, Köhne M, Wiehler A, Wiegert JS, Eschenhagen T, Weinberger F. Contractile Force of Transplanted Cardiomyocytes Actively Supports Heart Function After Injury. Circulation. 2022；146:1159-1169 8. PMID: 36073365. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060124
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